簡志龍醫師的部落格

小胖威利的煩惱

(轉載自臺中榮總小兒部 / 楊淑絢 醫師、麥淑珍醫師、遲 景上 醫師)

前 言

　　在小兒神經科，經常可看到有父母帶著軟趴趴的小嬰兒來就診。對於一個floppy infant，我們往往直接地就想到是腦部的發育異常、肌肉疾病或代謝異常疾病。其實，另外有一個光憑仔細的外觀鑑定就可臆測的症候群－Prader-Willi syndrome，是我們臨床上不可忽略的。

簡 介

　　Prader-Willi syndrome (PWS)是一種複雜的神經、行為及內分泌系統的疾病。它最早是由Prader, Willi及Labhart於1956年發表的，他們描述一群小孩有肥胖、身材矮小、隱睪症或陰莖短小、發育遲緩及出生後低張力等特殊表徵。於1972年，Hall及Smith將其命名為Prader-Willi syndrome。1 它較為大家熟知的特徵是兒童期及日後的食慾奇佳、肥胖、身材矮小、外生殖器發育不良、手腳小、智障、行為異常及特殊的臉部表徵。PWS的臉部特徵有杏眼(almond-shaped eyes)、前額窄(narrow bifrontal diameter)及較小且雙側嘴角下垂的嘴型。但是，在嬰兒期，PWS的臨床表徵與日後有很大的差異。嬰兒期常見的表徵為明顯的低張力、餵食困難、哭聲微弱、PWS的臉部特徵及外生殖器發育不良。甚至有些日後被證實為PWS的兒童，其嬰兒期僅以低張力來表現，而未見其他典型的PWS表徵。

致病機轉

　　大部份的PWS病例是散在性(sporadic)發生的。它的盛行率大約為二萬分之一至萬分之一之間。在正常情況下，只有父源染色體15q11-13上的PWS特異基因是有活性的。相對地，母源染色體15q11-13上的PWS特異基因是不活性。此種因來自父親或母親的染色體(或基因)而有不同的臨床表現，即是所謂的「基因印記現象」(genomic imprinting)。如果這段本來應該有活性的父源PWS特異基因出現異常，會造成一系列複雜的PWS臨床表現。PWS的致病機制有下列四種情況：

1. 父源染色體15q11-13缺失(deletion)，約佔70%至75%

2. 兩個第15號染色體均來自母親，即所謂的母源單親二體症(maternal uniparental disomy)，約佔20%至25%

3. 印記中心(imprinting center)缺陷，約佔2%至5%

4. 對稱性移轉(balanced translocation)，約佔1%
　PWS的再發率(recurrence rate)幾乎是零，只有少許因為印記中心異常的病例，其再發率約為1/1000。

臨床特徵及發展

　　依年齡不同，PWS的臨床表現也有所差異。可分為胎兒期、嬰兒期及兒童期(和晚期)。在胎兒期的可能表現有：胎動較少及較晚出現，較高的臀位產比律、出生周數延長及出生體重較小。在嬰兒期的表現為：明顯的低張力、深層肌腱反射(DTR)減少或沒有、餵食困難、微弱的哭聲、發育不良(failure to thrive)、外生殖器發育不良(hypoplasia)(男嬰常見隱睪或陰囊發育不良，女嬰為大陰唇發育不良)及臉部表徵。PWS所表現的低張力是屬於中樞性低張力，其低張力的程度，軀幹較四肢來得嚴重。至於兒童期的表現，已描述於本文的簡介中。低張力及餵食困難的情況，一般在6 個月大後會逐漸改善，肢體活動度也會漸漸增加。一般在1到3歲之間，會逐漸表現出胃口大增及不知節制的暴食，此時如果未給予適當的飲食限制，會造成日後的肥胖。外生殖器發育不良、身材矮小(short status)、膚色白及手腳小會漸形明顯。大部份病人會有輕度至中度智障(IQ約在60至90之間)，少部份人呈嚴重智障或正常智力。到了青春期，會出現第二性徵不足及行為異常(例如：脾氣暴噪、低挫折忍受度及嗜食)。

診 斷

　　PWS的診斷有賴臨床的懷疑，佐以實驗室檢查來確診。PWS的臨床診斷，可依據Holm及Cassidy等人於1993年所提出的診斷標準，請見表(一)4 。常用的實驗室檢查有：

1. 高解析度染色體分析(High resolution chromosomal analysis)：可偵測染色體區域15q11-13的缺失(deletion)，大約可診斷70%的PWS。
   
2. 螢光原位雜交法(Fluorescence in situ hybridization)：利用位於15q11-13的探針(probe)(例如：SNRNP基因)，可以偵測出微細缺失(microdeletion)。
   
3. 甲基化形態分析(Methylation test)：藉由父源及母源染色體上與PWS有關的基因(例如：SNRPN gene)，其核甘酸甲基化的不同，以PCR或Southern氏浸漬法來診斷。6 此種方法可診斷因為染色體基因缺失(deletion)或單親二體症(UPD)所造成的PWS，缺點是無法區分此二者。
   SNRPN基因位於造成PWS的最小缺失區域上(minimal deletion interval)。臨床上，因為「印記現象」，正常人只有父源染色體15q11-13上的SNRPN基因會被表現出來。如果父源染色體上的這個基因有缺陷(defect)，就可能會表現出PWS的各種臨床症狀。故可藉此基因，以FISH或methylation-specific PCR來診斷PWS。

治療及預後

　　在嬰兒期，PWS病嬰常見呼吸及餵食問題，故此階段的治療著重於呼吸照護及營養支持(例如：胃管餵食)。兒童期及日後的治療，著重於飲食的節制與避免肥胖、行為指導及控制因肥胖所引發的心臟血管疾病或糖尿病。此外，由於少數因為印記中心異常所引起的PWS，其再發率(recurrence rate)為1/1000，故需給予其父母遺傳諮詢。

結 語

　　PWS病人，其嬰兒早期常常以極度低張力來表現，甚至有些病人僅以此症狀來表現。所以，面對一個未知原因且持續低張力的嬰兒，要將PWS列入鑑別診斷，尤其是此嬰兒又有前面所述的PWS胎兒期表現的時候。仔細的外觀檢查加上染色體分析或分子生物檢查即可診斷，可以避免一些不必要的檢查。